2023 年 4 月 3 日——默克公司（纽约证券交易所代码：MRK），在美国和加拿大以外被称为 MSD，今天宣布美国食品和药物管理局 (FDA) 已批准默克公司的抗癌药物可瑞达 ( Keytruda ) -PD-1疗法，与Padcev（enfortumab vedotin -ejfv）联合用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌成年患者(la/mUC) 不符合含顺铂化疗条件的患者。该适应症根据肿瘤反应率和反应持久性获得加速批准。该适应症的持续批准可能取决于验证性试验中对临床益处的验证和描述。这标志着抗 PD-1 疗法与抗体药物偶联物在美国首次获批用于这些患者。
该批准基于与 Seagen 和 Astellas 合作进行的 KEYNOTE-869试验（也称为 EV-103）剂量递增队列、队列 A 和队列 K 的数据。剂量递增队列 + 队列 A 的中位随访时间为 44.7 个月（范围，0.7 至 52.4 个月），队列 K 为 14.8 个月（范围，0.6 至 26.2 个月）。在剂量递增队列、队列 A 和队列 K (n=121) 的联合疗效分析中，Keytruda 与 enfortumab vedotin 联合使用的客观缓解率 (ORR) 为 68% (95% CI: 58.7, 76.0)，其中完全和部分缓解率分别为 12% 和 55%。剂量递增队列 + 队列 A 的中位反应持续时间 (DOR) 为 22.1 个月（范围，1.0+ 至 46.3+ 个月），而队列 K 未达到（范围，1.2 至 24.1+ 个月）。
免疫介导的不良反应可能是严重的或致命的，可发生在任何器官系统或组织中，并可同时影响一个以上的身体系统。Keytruda治疗期间或之后的任何时间都可能发生免疫介导的不良反应，包括肺炎、结肠炎、肝炎、内分泌病、肾炎、皮肤病反应、实体器官移植排斥反应和异基因造血干细胞移植的并发症。此处列出的重要免疫介导的不良反应可能不包括所有可能的严重和致命的免疫介导的不良反应。免疫介导的不良反应的早期识别和管理对于确保安全使用 Keytruda 至关重要。根据不良反应的严重程度，应停用或永久停用 Keytruda，并在适当时给予皮质类固醇。Keytruda 还可能引起严重或危及生命的输液相关反应。根据其作用机制，Keytruda 可对孕妇造成胎儿伤害。有关详细信息，请参阅下面的“选定的重要安全信息”。
“这一批准是治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的一个重要里程碑，因为它是针对这些患者的免疫疗法和抗体药物偶联物的首个获批组合，”高级副总裁 Eliav Barr 博士说。默克研究实验室全球临床开发负责人兼首席医疗官。“这将基于 Keytruda 的治疗方案的使用范围扩大到更多患有晚期尿路上皮癌的患者，并证明了合作在为需要更多选择的患者创造新的组合方法方面的价值。”
队列 K 的结果在 2022 年欧洲肿瘤内科学会大会的最新会议上公布，剂量递增和队列 A 的早期结果发表在《临床肿瘤学杂志》上. 该联合疗法于 2020 年 2 月被 FDA 授予突破性治疗指定。今天授予的加速批准指定是 FDA 加速批准计划的一部分，如果药物满足未满足的医疗需求，该计划允许根据替代终点提前批准药物病情严重。正在进行的 3 期 EV-302/KEYNOTE-A39 试验评估 Keytruda 联合 enfortumab vedotin 对先前未治疗的晚期尿路上皮癌患者的临床益处，旨在作为加速批准的美国确认试验。它还将作为全球注册的基础。
研究设计和支持批准的其他数据
该批准基于 KEYNOTE-869（ClinicalTrials.gov，NCT03288545）的数据，这是一项针对不符合顺铂-包含化学疗法并且之前没有接受过针对局部晚期或转移性疾病的全身治疗。患有活动性中枢神经系统转移、进行性感觉或运动神经病变 ≥ 2 级或定义为血红蛋白 A1C (HbA1c) ≥ 8% 或 HbA1c ≥ 7% 并伴有相关糖尿病症状的未控制糖尿病的患者被排除在参与本研究之外。
剂量递增队列 (n=5)、队列 A (n=40) 和队列 K (n=76) 中的患者在第 1 天和第 8 天接受 enfortumab vedotin 1.25 mg/kg 静脉 (IV) 输注超过 30 分钟在 21 天周期的基础上，在 enfortumab vedotin 后约 30 分钟后，在 21 天周期的第 1 天静脉输注 Keytruda 200 mg。患者接受治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。
共有 121 名患者接受了 Keytruda 联合 enfortumab vedotin 治疗。中位年龄为 71 岁（范围 51 至 91 岁）；74%为男性；85% 是白人，5% 是黑人，4% 是亚裔，6% 是其他未知或未报告的人。百分之十的患者是西班牙裔或拉丁裔。45% 的患者的东部肿瘤协作组 (ECOG) 体能状态 (PS) 为 1，15% 的患者的 ECOG 体能状态为 2。47% 的患者记录的基线 HbA1c <5.7%。顺铂不合格的原因包括：60% 的基线肌酐清除率为 30-59 mL/min，10% 的 ECOG PS 为 2，13% 的听力损失为 2 级或以上，16% 的顺铂不合格标准超过一项。
在基线时，97.5% 的患者患有转移性尿路上皮癌，2.5% 的患者患有局部晚期尿路上皮癌。百分之三十七的患者患有上呼吸道疾病。84% 的患者在基线时有内脏转移，包括 22% 的肝转移。39% 的患者有移行细胞癌 (TCC) 组织学，13% 有鳞状分化的 TCC，48% 有其他组织学变异的 TCC。
主要疗效结果指标是 ORR 和 DOR，根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) v1.1 由盲法独立中央审查评估。
在 KEYNOTE-869 中，研究了 Keytruda 与 enfortumab vedotin 联合治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌且不适合接受基于顺铂的化疗的患者的安全性。共有 121 名患者在第 1 天接受 Keytruda 200 mg，在每个 21 天周期的第 1 天和第 8 天接受 enfortumab vedotin 1.25 mg/kg。暴露于 Keytruda 的中位持续时间为 6.9 个月（范围，1 天至 29.6 个月）。Keytruda 与 enfortumab vedotin 联合治疗的患者中有 5% 发生致命不良反应，包括败血症（1.6%）、大疱性皮炎（0.8%）、重症肌无力（0.8%）和肺炎（0.8%）。50%接受Keytruda与enfortumab vedotin联合治疗的患者发生严重不良反应；≥2% 患者的严重不良反应是急性肾损伤 (7%)，尿路感染（7%）、尿脓毒症（5%）、血尿（3.3%）、肺炎（3.3%）、肺炎（3.3%）、败血症（3.3%）、贫血（2.5%）、腹泻（2.5%）、低血压 (2.5%)、重症肌无力 (2.5%)、肌炎 (2.5%) 和尿潴留 (2.5%)。32% 的患者永久停用 Keytruda。导致永久停用 Keytruda 的最常见不良反应（≥2%）为肺炎（5%）、周围神经病变（5%）、皮疹（3.3%）和重症肌无力（2.5%）。Keytruda 联合 enfortumab vedotin 治疗的患者最常见的不良反应（≥20%）是皮疹（71%）、周围神经病变（65%）、疲劳（60%）、脱发（52%）、体重减轻（ 48%）、腹泻（45%）、瘙痒症（40%）、食欲下降（38%）、恶心（36%）、味觉障碍（35%）、尿路感染（30%）、便秘（27%）、外周水肿 (26%)、干眼症 (25%)、头晕 (23%)、关节痛 (23%) 和皮肤干燥 (21%)。临床相关的不良反应 (<20%) 包括呕吐 (19.8%)、发热 (18%)、甲状腺功能减退 (11%)、肺炎 (9%)、肌炎 (3.3%)、重症肌无力 (2.5%) 和输液部位外渗 (0.8%)。
